Quelle Nummer 475
Rubrik 24 : BOTANIK Unterrubrik 24.00 : BOTANIK
GENETIK
WALTER FUHRMANN
GENETIK - MODERNE MEDIZIN UND ZUKUNFT DES MENSCHEN
DAS WISSENSCHAFTLICHE TASCHENBUCH/ GOLDMANN VERLAG
MUENCHEN 1970, S. 62-
001 Veränderungen der genetischen Information. Das
002 Mutationsproblem. Die Grundlage der Konstanz und Erhaltung
003 der Art ist eine im wesentlichen unveränderte Weitergabe der
004 genetischen Information von den Eltern auf die Kinder, von einer
005 Generation zur anderen. Durch Neuverteilung und Neukombination
006 der Gene entstehen dabei verschiedene Genotypen. Wie wir sahen,
007 können ungünstige Gene durch Selektion verschwinden. Seit
008 alters her ist aber aus der Tierzucht und Pflanzenzucht
009 bekannt, daß auch neue Erbmerkmale unvermittelt auftreten können.
010 Nicht jedes Auftreten eines bislang unbeobachteten Merkmals in
011 einem Zuchtstamm beruht natürlich auf dem Auftreten einer neuen
012 genetischen Information. Ein rezessives Gen kann zum Beispiel
013 durch viele Generationen hin unbemerkt weitergegeben werden, bis es
014 durch zufälliges Zusammentreffen mit einem gleichen Gen bei einem
015 Individuum in doppelter Dosis vorliegt und bei diesem homozygoten
016 Individuum eine erkennbare Wirkung ausübt. Das läßt sich im
017 Experiment durch weitere Kreuzungen leicht nachweisen. Nicht
018 immer ist diese Sachlage aber im Einzelfall auch beim Menschen
019 erkennbar. Tritt dagegen bei einem Kind merkmalsfreier Eltern
020 eine Anlage neu auf, die danach einem regelmäßigen dominanten
021 Erbgang folgt, so muß man annehmen, daß eine Keimzelle eine
022 veränderte Erbinformation erhalten hat. Solche plötzlichen
023 Änderungen der genetischen Information bezeichnet man seit DE
024 VRIES (1901) als Mutation. Seit wir eine klare Vorstellung
025 von der Biochemie des Gens haben, können wir auch den Vorgang
026 der Mutation auf molekularer Ebene erklären. Wie wir sahen, ist
027 die gesamte genetische Information in der Reihenfolge der Purin
028 basen und Pyrimidinbasen der DNS festgelegt. Bei der
029 Entwicklung des Organismus aus einer einzigen befruchteten Eizelle
030 muß die genetische Information milliardenfach repliziert werden.
031 Wird bei diesem Vorgang einmal eine falsche Base eingebaut, so
032 kann das zur Bildung eines fehlerhaften Eiweißes führen, wie wir
033 es beim Sichelzellhämoglobin kennenlernten (s. Abb. 6 S.
034 17). Passiert das bei der Bildung von Körperzellen, so
035 fällt eine einzelne Zelle aus, im schlimmsten Fall entsteht eine
036 defekte Zellinie. Für den Organismus ist das im allgemeinen
037 nicht schädlich; möglicherweise können solche Vorgänge
038 allerdings bei der Entstehung von Tumoren oder Leukämien eine
039 Rolle spielen. Ihre Bedeutung für das physiologische Altern
040 wird diskutiert. Tritt ein solcher Fehler aber bei der Bildung
041 einer Keimzelle auf, die dann zur Befruchtung gelangt, so erhält
042 jede Zelle des neuen Organismus die veränderte Information. Oft
043 wird das dazu führen, daß die befruchtete Eizelle sich gar nicht
044 entwickelt oder nicht über die ersten Entwicklungsstadien
045 hinausgelangt. In anderen Fällen aber wird ein neues Individuum
046 entstehen, das nun eine Information besitzt, die bei keinem seiner
047 Eltern vorhanden war. Der Einbau einer falschen Base in die
048 DNS bei der Teilung (copy error) ist nur einer der möglichen
049 Wege zu einer Erbänderung. Andere chemische und physikalisch-
050 chemische Vorgänge können direkt zum Ausfall einer normalen Base
051 oder zu ihrem Ersatz durch einen anderen Baustein führen. Eine
052 auslösende Ursache stellen ionisierende Strahlen dar, denen die
053 Menschheit in Form der kosmischen Strahlung ja ständig ausgesetzt
054 war und ist. Es ist vor allem das Verdienst von MULLER
055 (1927) und STADLER (1927) diese Wirkung ionisierender
056 Strahlen nachgewiesen zu haben. MULLER arbeitete mit der
057 Taufliege (Drosophila) und STADLER mit Getreide.
058 Inzwischen ist bewiesen, daß bei allen Organismen von den
059 Bakterien bis zu den Säugern durch ionisierende Strahlen
060 Mutationen hervorgerufen werden können. Der Anteil der so
061 ausgelösten Mutationen an allen Spontanmutationen dürfte unter
062 natürlichen Verhältnissen aber nur etwa 3 % ausmachen
063 (PURDOM 1963). Da die Erbinformation chemisch verankert ist,
064 lag die Vermutung nahe, daß auch direkte chemische Eingriffe
065 Mutationen bewirken können. Experimentell wurde das erst 1941 von
066 AUERBACH u. ROBSON (1946) mit Lost-Derivaten
067 bewiesen. Es ist bis heute nicht geklärt, inwiefern auch
068 normalerweise auftretende Stoffwechselprodukte an der Auslösung
069 von Spontanmutationen beteiligt sind. Mutationen sind im einzelnen
070 an Zufallsereignisse gebunden; sie treten aber mit einer gewissen
071 Wahrscheinlichkeit auf. Die Häufigkeit des Auftretens eines
072 solchen Ereignisses an einem Genort pro Generation nennt man
073 Mutationsrate. Als spontane Mutationsrate bezeichnet man die
074 Häufigkeit solcher Erbänderungen unter natürlichen
075 Verhältnissen. Nur für einige gut erfaßbare Erbleiden kann man
076 beim Menschen die Häufigkeit von Spontanmutationen einigermaßen
077 zuverlässig abschätzen. Sie liegt bei diesen in der
078 Größenordnung von 1:100000, jedoch ist sie nicht für alle
079 untersuchten Genorte gleich groß. Immerhin kann man vermuten,
080 daß sie auch für andere Genorte nicht sehr erheblich von dieser
081 Größenordnung abweichen wird. Diese Schätzung ist aber nur
082 gültig, wenn man sie auf einen DNS-Abschnitt bezieht, der
083 der Information eines Gens im klassischen Sinn entspricht.
084 Sofern spontane Mutationen zum wesentlichen Teil durch Fehler bei
085 der Reproduktion des genetischen Materials entstehen, sollte man
086 erwarten, daß sie in den Keimzellen des Mannes häufiger sind als
087 in denen der Frau und daß sie mit steigendem Alter des Mannes
088 häufiger werden. Die Keimzellbildung verläuft nämlich bei Mann
089 und Frau verschieden. Bei der Frau sind bereits bei der Geburt
090 alle Eizellen vorhanden, die später nach der Pubertät
091 nacheinander reifen. Von den 400000 bis 500000 in den Eirstöcken
092 vorhandenen Eizellen gelangen im Laufe des Lebens einer Frau nur
093 etwa 400 zur Reife. Die Samenzellen des Mannes werden dagegen
094 ständig neu gebildet. Mit einer einzigen Ejakulation können 600
095 und mehr Millionen Spermien ausgestoßen werden. Je älter ein
096 Mann bei der Zeugung ist, desto häufiger wurde die in der zur
097 Befruchtung gelangenden Samenzelle befindliche genetische
098 Information repliziert. Bei einigen Erbleiden läßt sich
099 tatsächlich zeigen, daß Neumutationen mit steigendem Alter des
100 Vaters häufiger werden. Bei der dominant erblichen
101 Chondrodysplasie, einer Bildungsstörung des Knorpels, die zu
102 einer typischen Form des Zwergwuchses führt, besteht zum
103 Beispiel für Männer über 35 Jahren eine etwa 1,26mal so
104 große Gefahr, ein Kind mit einer Neumutation dieses Typs zu
105 zeugen als für Männer unter 30 (Abb. 24) (VOGEL 1956;
106 1961; 1963; MURDOCH u. Mitarb. 1970). Ganz
107 ähnliche Befunde liegen für ein anderes, seltenes dominantes
108 Leiden vor, das durch einen Turmschädel und Verwachsungen der
109 Finger mit Bildung einer sogenannten Löffelhand gekennzeichnet
110 ist, die Akrozephalosyndaktylie. Patienten mit diesem
111 Fehlbildungssyndrom kommen kaum einmal zur Fortpflanzung. Fast
112 alle Kranken sind dementsprechend auf eine Neumutation
113 zurückzuführen (Abb. 25). Wie die Abbildung 24 erkennen
114 läßt, ist dies jedoch nicht für alle dominant erblichen
115 Krankheiten nachweisbar. Für drei andere Leiden zum Beispiel,
116 die Neurofibromatose, die tuberöse Hirnsklerose und die
117 Osteogenesis imperfecta, war eine solche Erhöhung der
118 Mutationsrate bei älteren Vätern nicht erkennbar. Die Gründe
119 hierfür sind ungeklärt. Bedenkt man, wie oft die genetische
120 Information während der Entwicklung eines Individuums bis zur
121 erneuten Keimzellbildung kopiert wird, so ist man eher erstaunt,
122 daß nicht schon allein durch diesen Prozeß eine viel größere
123 Zahl von Fehlern auftritt. Erst neuere Untersuchungen haben
124 aufgedeckt, daß der Organismus diese Sicherheit tatsächlich
125 durch eine raffinierte Fertigungskontrolle erreicht. (Abb.) Infolge
126 der Doppelstrangnatur der Desoxyribonukleinsäure hat ja jeder
127 Strang einen ihm spiegelbildlich entsprechenden Partner. Dadurch
128 ergibt sich bei der Verdopplung der DNS eine
129 Kontrollmöglichkeit. Bestimmte Enzyme, darunter das berühmte
130 Kornberg-Enzym, die DNS-Polymerase, sind befähigt,
131 Unstimmigkeiten zu erkennen. Sie schneiden das defekte Stück aus
132 dem fehlerhaft neugebildeten DNS-Strang heraus und ersetzen
133 es durch die richtige komplementäre Basenfolge. (HANAWALT
134 u. Mitarb. 1967; KELLY u. Mitarb. 1969). Als
135 Mutationen finden wir deshalb im Endeffekt nur die Irrtümer, die
136 diesem " Repair-Mechanismus " entgangen sind. Durch
137 Mutationen entsteht immer wieder neue Vielfalt. Dabei können
138 auch Varianten auftreten, die in einer bestimmten Situation dem
139 Organismus eine bessere Anpassung ermöglichen als der
140 ursprüngliche Typ. Solche Mutationen werden dann einen
141 Selektionsvorteil haben und sich ausbreiten. Wir sahen das schon
142 bei der Anlage für das Sichelzellhämoglobin. Ein wahrscheinlich
143 sehr großer Teil von Mutationen ist auch gleichgültig, neutral,
144 für den Organismus. Es sind Mutationen, die für die Funktion
145 unwichtige Teile eines Eiweißes treffen. Man kann mit Recht
146 sagen, daß Mutationen das Rohmaterial der Evolution liefern.
147 Ohne den Vorgang der Mutation wäre eine Fortentwicklung nicht
148 denkbar. Die positive Richtung erhält die Evolution aber erst
149 durch eine scharfe und rücksichtslose Auslese. Die weit
150 überwiegende Mehrzahl aller Mutationen ist nachteilig.
151 Mutationen finden ungerichtet statt wie Druckfehler. Es ist zwar
152 möglich, daß ein Druckfehler ein Gedicht verbessert, aber es
153 ist nicht wahrscheinlich. Ebenso ist es unwahrscheinlich, daß der
154 Ersatz eines Rades in einem Uhrwerk durch ein x-beliebiges
155 anderes zu einem besseren Funktionieren des Ganzen führt. Enzyme
156 sind aber ungleich feiner abgestimmt. Eine Mutationsrate von 1:
157 100000 erscheint äußerst gering und unbedenklich. Diese
158 Häufigkeitsangabe bezieht sich aber auf jeweils einen
159 einzigen Genort im klassischen Sinn. Wenn wir abschätzen wollen,
160 wie groß die Mutationswahrscheinlichkeit für die gesamte
161 genetische Information einer Keimzelle ist, müssen wir zunächst
162 fragen, wieviele Gene bzw. Genorte in der Erbinformation eines
163 Menschen enthalten sind. Da man messen kann, welche Menge an
164 Desoxyribonukleinsäure ein Spermium enthält und da man aus der
165 Zahl der Aminosäuren eines Polypeptids und dem genetischen Code
166 das Gewicht des Abschnitts der Desoxyribonukleinsäure berechnen
167 kann, der der durchschnittlichen Länge eines Gens entspricht,
168 kann man auf diesem Wege abschätzen, für wieviele Gene die
169 gesamte DNS im Kopf einer Samenzelle Raum bietet. Es ergibt
170 sich eine Zahl von 6 bis 7000000 (VOGEL 1964). Diese
171 Schätzung ist sicher ein oberer Grenzwert, da nicht alle DNS
172 funktionierende genetische Information enthalten muß. Viele
173 Stücke scheinen auch durch Verdopplung von Chromosomenabschnitten
174 oder einzelnen Genen mehrfach vorhanden zu sein. (OHNO 1967;
175 OHNO u. Mitarb. 1968). Einzelne Abschnitte der DNS
176 der Säuger und des Menschen können sogar bis zu 100000 oder
177 1000000mal in ganz ähnlicher Form wiederholt auftreten
178 (BRITTEN u. KOHNE 1970). Die Funktion dieses
179 Überflusses an Information (" Redundanz ") ist noch nicht
180 voll verstanden. Sofern es sich um die Verdopplung von ganzen
181 Genen handelt, kann ein Sinn in der Sicherung wichtiger
182 Funktionen gesehen werden. Wenn eine Information zum Beispiel
183 für ein Enzym mehrfach verfügbar ist, wird ihre Veränderung an
184 einer Stelle keine nachteiligen Folgen haben. Die Mutation
185 bleibt dann ohne erkennbare Konsequenz. Derartige Mutationen
186 entgehen aber auch unserer Erfassung überhaupt. Es ist deshalb
187 möglich, daß die tatsächliche Häufigkeit von Mutationen
188 größer ist, als man bisher aufgrund der Beobachtungen an
189 Erbleiden annahm. Die mehrfach vorhandene DNS kann aus dem
190 gleichen Grunde als ideales Genmaterial für die weitere Evolution
191 gelten. Eine Veränderung eines solchen Abschnitts kann zum
192 Gewinn neuer Funktionen führen, ohne daß bereits erworbene
193 Information verloren wird. Auf anderen Wegen kann man eine
194 Mindestzahl von Genen errechnen. Man kann von der Zahl der
195 bekannten Erbmerkmale, der Zahl der bekannten Eiweiße ausgehen,
196 man kann auch bei Insekten die Banden der Riesenchromosomen direkt
197 zählen. Solche Schätzungen ergeben auf den Menschen übertragen
198 eine Mindestzahl von 50000 bis 100000 Genen. Auch wenn man von
199 dieser Mindestzahl ausgeht, heißt das aber, daß die genetische
200 Information jeder Keimzelle im Durchschnitt an wenigstens einer
201 Stelle neu verändert ist, sie also wenigstens eine,
202 wahrscheinlich aber mehrere Informationen trägt, die bei den
203 Eltern noch nicht vorhanden waren. Viele dieser Keimzellen werden
204 vor der Befruchtung bereits ausgeschaltet. Manche werden zu nicht
205 entwicklungsfähigen Zygoten führen. Da die meisten dieser
206 Neumutationen rezessiv sind, werden andere einige Zeit
207 weitergegeben werden und vielleicht schließlich zufällig
208 verlorengehen oder durch Zusammentreffen mit einem gleichen Partner
209 zur Erbkrankheit führen. Außer diesen neu aufgetretenen
210 Mutationen trägt jedes Individuum aber auch alte, schon von den
211 Eltern ererbte fehlerhafte Informationen. Man kann auf
212 verschiedenen Wegen berechnen, daß jeder Mensch etwa 5 bis 8
213 Gene besitzt, die, wenn sie in doppelter Dosis aufträten, mit
214 einem normalen Leben und normaler Fortpflanzung nicht vereinbar
215 wären. Das aber war so, solange unsere Art existiert und ist
216 nicht eine Folge der Zivilisation. Ebenso wie der Mensch sich
217 seit Anbeginn seiner Entwicklung nie für alle seine Gene in einem
218 genetischen Gleichgewicht befunden hat, hat es nie eine reine durch
219 und durch gesunde Bevölkerung gegeben, deren Gene nun etwa erst
220 durch Mutationen verändert und " krank " wurden. Es liegt im
221 Wesen der Evolution selbst, daß günstige, neutrale und
222 ungünstige Anlagen nebeneinander bestehen, ständig auch grobe
223 Fehlinformationen entstehen, die erst von den Kräften der
224 Selektion nach ihrem jeweiligen Nutzen für die Erhaltung und
225 Fortpflanzung der Art ausgelesen werden. Da die Auslese
226 Individuen, nicht Gene betrifft, können relativ neutrale Gene
227 unter Umständen im Schlepptau günstiger Gene mit selektiert
228 werden. Manche uns heute unverständlichen Genhäufigkeiten
229 könnten hier eine Erklärung finden. Auf diesem Hintergrund der
230 natürlichen Mutationshäufigkeit müssen wir die Einflüsse der
231 modernen Medizin auf die Mutationsrate analysieren. Erhöhung
232 der Mutationsrate durch Medizin und Zivilisation.
233 Erbänderung durch Strahlen. MULLERS Nachweis der
234 Mutationsauslösung durch Röntgenstrahlen bei der Taufliege hat
235 in der Medizin lange Zeit wenig Beachtung gefunden. Das liegt
236 nicht zuletzt daran, daß Mutationen in der Mehrzahl erst viele
237 Generationen später erkennbar werden und daß der Zusammenhang mit
238 dem auslösenden Ereignis dann nicht mehr nachweisbar ist. Ein
239 wesentliches Verdienst MULLERS war es deshalb, Verfahren
240 erarbeitet zu haben, die es auch bei einer begrenzten Zahl von
241 Tieren und einer Beobachtungszeit von nur ein oder zwei
242 Generationen gestatteten, ausgelöste Mutationen quantitativ zu
243 erfassen. Die wichtigsten Beobachtungen aus dem Tierexperiment
244 besagen, daß ionisierende Strahlen nur dann mutagen wirken, wenn
245 sie die Keimzellen selbst treffen und daß die Mutationshäufigkeit
246 linear mit der Dosis ansteigt. Die Mutation ist also nicht eine
247 Folge von sekundären, allgemeinen biochemischen Veränderungen im
248 Körper, sondern eher nach Art des Treffer-Prinzips zu
249 verstehen.
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