Quelle Nummer 217
Rubrik 26 : MEDIZIN Unterrubrik 26.02 : FACHWISSENSCHAFTLICH
PHARMAKOLOGIE
ERNST BAEUMLER
AUF DER SUCHE NACH DER ZAUBERKUGEL
VOM GROSSEN ABENTEUER DER MODERNEN ARZNEIMITTEL-
FORSCHUNG
ECON VERLAG, DUESSELDORF UND WIEN 1971, S. 78-87
001 Penicillin war einem " stroke of good fortune " entsprungen,
002 einem unvergleichlichen Zufalltreffer, wie es Alexander Fleming
003 selbst formulierte. Streptomycin dagegen ist ein Sprößling
004 gezielter und systematischer Forschung. Die Vaterschaft dabei
005 gebührt dem amerikanischen Forscher Selman Waksman. Dieser in
006 der Ukraine geborene Wissenschaftler hatte zunächst
007 Agrikulturwissenschaft studiert und gegen Ende des ersten
008 Weltkrieges mit dem ehemaligen Ehrlich-Assistenten Sahachiro
009 Hata an amerikanischen Arsenpräparaten gearbeitet. Später
010 spezialisierte er sich ganz auf die Erforschung der im Erdboden
011 beheimateten Kleinlebewesen, und zwar unter ihnen auf die
012 vielfältigen Gruppen der sogenannten Actinimyceten oder
013 Streptomyceten, der Strahlenpilze. Noch bevor Flemings
014 gleichsam sanft enschlafenes Penicillin durch den Oxford-Kreis
015 exhumiert war, hatte sich Waksman 1939 darangemacht, ein neues
016 Antibiotikum aufzuspüren. Alles was ich damals hatte ", so
017 erzählt Waksman, " war lediglich eine Theorie, ein in
018 zweieinhalb Jahrzehnten angesammeltes Wissen über die Beziehungen
019 von Erdmikroorganismen, eine systematische Untersuchungsmethode
020 und eine große Menge Enthusiasmus. " All diese Voraussetzungen
021 würden Waksman nicht wesentlich weitergebracht haben, wenn ihm
022 nicht die amerikanische Arzneimittelfirma Merck Hilfestellung
023 gegeben hätte. Trotzdem blieben vier Jahre mühevoller und
024 aufwendiger Laborarbeit ohne Ergebnis. Dann sah es einige Zeit
025 so aus, als ob mit dem dem " Streptothricin " das große Ziel
026 endlich erreicht worden wäre. Forschung und Entwicklung für
027 dieses neue Antibiotikum waren beendet. Die Großproduktion
028 sollte anlaufen. Da machte ein klinischer Bericht alle Hoffnungen
029 zunichte: Es hatte sich herausgestellt, daß Streptothricin
030 Nierenschäden hervorruft. " Aus der Traum ", kommentierten
031 die Merck-Chemiker lakonisch. Gerade zu diesem Zeitpunkt
032 aber war im Laboratorium von Waksman wiederum ein interessantes
033 Antibiotikum isoliert worden. Es entstammte einer Gattung von
034 Strahlenpilzen, die Waksman bereits vor 28 Jahren als junger
035 Student zum erstenmal beschrieben hatte. Dieses Antibiotikum,
036 das den Namen " Streptomycin " erhielt, war weit unschädlicher
037 als sein Vorgänger. Es besaß indessen die gleichen
038 Heilwirkungen. Ein zweiter glücklicher Umstand kam hinzu:
039 Auch die Fabrikationsmethoden erwiesen sich als beinahe identisch
040 mit denen des Streptothricins. " Wir hatten also schon
041 Vorarbeiten für Streptomycin geleistet, noch ehe es geboren war
042 ", sagte Waksman. Das war 1943. Zwei Jahre später hat
043 Streptomycin in rasantem Tempo alle bakteriologischen, chemischen,
044 pharmakologischen und klinischen Hürden genommen. Und diesmal
045 dauerte es nicht so lange wie bei Penicillin, bis die Welt die
046 Bedeutung dieser neuen Waffe im Kampf gegen die Mikroben erkannte.
047 Rückte Streptomycin doch sogar einer Krankheit zuleibe, die
048 einst ein großer Engländer " The Captain of the Death of Men
049 " genannt hat: der Tuberkulose. Im Kampf gegen die
050 Tuberkulose. Gleich an der ersten Patientin sollte sich dies
051 zeigen: Es handelte sich um eine junge Frau, die bereits ein
052 Jahr im Krankenhaus lag. Sie litt an einer schweren
053 Lungentuberkulose. Während der ersten Zeit ihres
054 Krankenhausaufenthaltes gab es einige Besserungsanzeichen. Doch
055 dann häuften sich die gefürchteten Symptome: Schüttelfrost,
056 Fieber und Nachtschweiß. Ein paar Monate später versprach nur
057 noch ein schwerer chirurgischer Eingriff die Rettung. Das
058 Röntgenbild zeigte, daß sich die tuberkulöse Infiltration
059 vergrößert hatte. Überdies war eine Einschmelzung in der
060 rechten Lunge entstanden. Ein erster chirurgischer Eingriff wurde
061 durchgeführt. Doch zwei Wochen später alarmierte ein neuer
062 Befund die Ärzte: Jetzt war auch die linke Lunge angegriffen
063 worden. In dieser aussichtslosen Lage wandten sich die Ärzte an
064 ihre Kollegen der benachbarten Mayo-Klinik in Rochester, dem
065 großen Exerzierfeld der amerikanischen Medizin. Dort hatten drei
066 Wissenschaftler bemerkenswerte Ergebnisse bei forgeschrittener
067 Lungentuberkulose erzielt, allerdings nicht bei Menschen, sondern
068 bei Versuchstieren. Noch kannte auch niemand die genaue Dosis
069 für Streptomycin. Erst in einigen Wochen waren neue
070 Tierversuche mit diesem Antibiotikum vorgesehen. So lange aber
071 konnten die Ärzte nicht warten. Es mußte sofort gehandelt werden.
072 Sie injizierten die ersten vorsichtigen Dosen von Streptomycin:
073 ein Zehntel Gramm pro Tag. Dabei zeigte sich kein
074 Fortschritt. Dann wurden die Dosen verdoppelt. Wiederum gab es
075 keine Anzeichen von Besserung. Man ging zu einem halben Gramm
076 und schließlich zu 1,2 Gramm über. Einige Wochen lang
077 wurde nun diese Dosis injiziert. Endlich aber kam für die Ärzte
078 ein stolzer Tag. Röntgenbilder und mikroskopische Untersuchungen
079 dokumentierten den Heilungsprozeß. Zwischenuntersuchungen in
080 späteren Jahren bewiesen: die Patientin war entgültig geheilt.
081 Sie hat geheiratet und ist Mutter von drei Kindern. Als Selman
082 Waksman 1952 den Nobelpreis erhielt, überreichte ihm ein kleines
083 Mädchen einen Blumenstrauß. Sie war durch sein Streptomycin
084 von einer tuberkulösen Hirnhautentzündung geheilt worden. Bei
085 dieser Krankheit ebenso wie bei der Miliartuberkulose war
086 Streptomycin das erste Mittel, das wirklich überzeugende
087 Heilerfolge buchen konnte. Diesen ersten klinischen Fällen
088 folgten Zehntausende andere. Streptomycin zeichnet sich dabei
089 nicht nur im Kampf gegen grampositive Bakterien aus. Es wirkt
090 auch gegen einige gramnegative Erreger, gegen die Penicillin
091 versagt. Auch noch heute wird der größte Teil des produzierten
092 Streptomycins darauf verwandt, die Tuberkulose in Schach zu
093 halten. Man schätzt, daß gegenwärtig etwa 15 Millionen
094 Menschen auf der Welt an verschiedenen Formen dieser Krankheit
095 leiden, während viele andere virulente Tuberkelbazillen
096 beherbergen, ohne daß sich daraus eine Tbc entwickelt. Das
097 tückische an den Tuberkelbazillen ist, daß sie verhältnismäßig
098 schnell resistent zu werden vermögen - einer der Gründe, warum
099 heute in der Tuberkulosetherapie neben und teilweise sogar vor dem
100 Streptomycin chemotherapeutische Substanzen eine große Rolle
101 spielen. Eine der ersten Grundlagen für die Entwicklung dieser
102 Tuberkulostatika legte der Forscher F. Bernheim durch seine
103 Arbeiten mit der p-Amino-salicylsäure (abgekürzt PAS).
104 Nach dem zweiten Weltkrieg trieb dann der schwedische
105 Biochemiker J. Lehmann diese Forschungen so weit voran, daß
106 PAS in den Arzneischatz eingeführt werden konnte. Man vermutet
107 dabei, daß diese Verbindung auf einem ähnlichen Weg zur Wirkung
108 kommt wie die Sulfonamide. Die Tuberkelbakterien bauen PAS in
109 ihren Stoffwechsel ein und gehen daran zugrunde. Ein besonders
110 großer Wurf glückte den Chemotherapeuten mit dem
111 Isonicotinsäure-Hydrazid (INH). Diese Verbindung bot
112 gegenüber den anderen Tuberkolostatika zwei entscheidende Vorteile:
113 INH besitzt einen größeren bakteriostatischen Effekt und ist
114 gleichzeitig weniger toxisch. Zwar entwickeln die Tuberkelbazillen
115 auch gegen diese Chemotherapeutika eine gewisse Resistenz - einem
116 kombinierten Angriff von Streptomycin und INH oder PAS
117 können jedoch die wenigsten dieser Erreger widerstehen. Auch ohne
118 chirurgische Eingriffe kann heute dank Steptomycin und der
119 Chemotherapeutika in 85 Prozent aller Tuberkulosefälle mit
120 Heilungserfolgen gerechnet werden. Streptomycin bereitet den
121 Pharmakologen und Ärzten allerdings einen Kummer: Während man
122 bei Penicillin fast keine Nebenwirkungen kennt, liegen die Dinge
123 bei dem Waksman-Antibiotikum anders, vor allem, wenn es über
124 längere Zeit angewendet wird. Zu besonders gefährlichen
125 Nervenschäden kam es bei der Injektion von Streptomycin direkt in
126 den Rückenmarkskanal. Dieses Verfahren wird deshalb von den
127 Ärzten heute abgelehnt. Die ewige Gewissensfrage in der
128 Geschichte der Medizin belastet den Arzt auch im Falle des
129 Streptomycins: Er steht vor einer schweren Krankheit und ein
130 einziges Medikament verspricht dabei wirklich zu helfen - aber es
131 bewirkt unter Umständen auch Nebenerscheinungen. Dürfen sie in
132 Kauf genommen werden? Diese Frage stellten, heißt sie bejahen:
133 Nebenerscheinungen müssen so lange in Kauf genommen und die
134 Verantwortung dafür muß so lange getragen werden, bis eines
135 Tages jene Zauberkugel gefunden sein wird, die jeden
136 Krankheitserreger auf Anhieb zerstört und dabei so unschädlich
137 ist wie ein Krümel Brot. Der antibiotische Goldrausch.
138 Penicillin und Streptomycin hatten ungeheure Hoffnungen erweckt.
139 Mußte die Natur nicht im Erdboden, in der Luft oder im Wasser
140 Millionen von anderen Pilzen bereitgestellt haben, Pilze mit
141 einer ähnlichen und vielleicht noch breiteren Wirkunksskala? Kam
142 es nur darauf an, sie systematisch aufzuspüren und in den
143 Arzneischatz einzuführen? Durfte man warten mit der weltweiten
144 Suche, wenn in der Zwischenzeit Menschen starben, die mit neuen
145 Substanzen hätten geheilt werden können? Zählte nicht jeder
146 Monat, jeder Tag? Es war wie ein Fieber. Es ergriff die
147 Wissenschaftler der Universitäten und der pharmazeutischen
148 Industrie, und es endete nicht in Enttäuschung und Resignation:
149 Benjamin Minge Duggar, ehemals Professor für
150 Pflanzenphysiologie und später wissenschaftlicher Mitarbeiter der
151 großen amerikanischen Arzneimittelfirma Lederle, machte im Kampf
152 der Antibiotika gegen Mikroben den nächsten Zug. Er hatte
153 bereits Tausende von Erdproben aus vielen Teilen der Welt ohne
154 Erfolg untersucht. Da schickte ihm ein Freund ein kleines
155 Flächschen mit lockerer Erde zu. " Probe 67 " stand auf dem
156 Begleitschein. Und weiter: " Columbia, Parzelle Nr. 23
157 Timothyfield, keine Düngung, Schlammboden, Universität von
158 Missouri. " Duggarisolierte aus diesen paar Gramm Erde einen
159 bis dahin unbekannten Strahlenpilz und gab ihm die Laborbezeichnung
160 A 377. Die " goldene " Droge. Zunächst deutete bei A
161 377 eigentlich nichts auf eine besonders heilkräftige Substanz.
162 Die meisten Mitarbeiter rieten Duggar deshalb, A 377 ebenso ad
163 acta zu legen wie Tausende von anderen Pilzprodukten, die weitere
164 Laborversuche nicht wert erschienen. Duggar aber wollte den
165 Strahlenpilz, der sich auf dem Boden seiner alten
166 Universitätsstadt niedergelassen hatte, nicht so ohne weiteres
167 abtun. Er erprobte ihn weiter, und das Ergebnis dieser
168 Untersuchungen übertraf schließlich die kühnsten Erwartungen:
169 Ein Produkt dieses Strahlenpilzes wirkt gegen weit mehr
170 Infektionen als Penicillin. Ein Junge, der an einer besonders
171 schweren Form von Typhus erkrankt war und den die Ärzte
172 aufgegeben hatten, konnte als erster mit diesem goldgelben
173 Pilzprodukt gerettet werden. Bei den Klinikversuchen wurde dann
174 die Liste der Krankheitserreger immer länger, die sich vom "
175 Aureomycin " geschlagen geben mußten: Vermochte Penicillin
176 rund 60 verschiedene Keime abzutöten, Streptomycin 15, so hielt
177 Aureomycin mit etwa 120 den absoluten Rekord. Auch auf die
178 Rickettsien und einige der größeren Viren sprach die " goldene
179 " Droge an. Das gegen den Typhus wirksame Chloramphenicol und
180 Oxytetracylin (Terramycin) konnten ebenfalls aus Strahlenpilzen
181 isoliert werden, die plötzlich eine weit größere antibiotische
182 Karriere zu machen schienen als die Schimmelpilze. Im Jahre 1953
183 entstand dann diesen drei Antibiotika ein Nebenbuhler:
184 Tetracyclin. Man konnte dieses Antibiotikum verhältnismäßig
185 einfach herstellen. Dabei wurde aus dem Formelgerüst des
186 Aureomycin ein Chloratom abgespalten. Das Antibiotika-
187 Terzett. Als das endgültige Formelbild dieser neugefundenen
188 Antibiotika Terramycin, Aureomycin, Tetracyclin vorlag, wußte
189 man auch, warum ihnen in vieler Beziehung so gleichartige
190 Eigenschaften zukamen. Alle drei sind ihrem chemischen Aufbau
191 nach sehr nahe Verwandte. Die Strukturformel dieses Antibiotika
192 -Terzetts enthält ein Vierringsystem von gleicher Architektur.
193 Bei Aureomycin trägt der erste Ring ein Chloratom, während
194 Terramycin an seinem dritten Ring eine Hydroxylgruppe besitzt.
195 Beim Tetracyclin fehlen diese Gruppen. Tetracyclin wird von den
196 Toxikologen gut beurteilt. Es ist sehr wenig giftig. Eine Schar
197 von Patienten lieferte dafür die ersten Beweise. Sie wurden 120
198 Tage lang mit täglich 5 g Tetracyclin behandelt. Dabei
199 offenbarten selbst Untersuchungen des Nervensystems, der Nieren,
200 der Leber und des Blutes keinerlei Schäden. Nur Durchfall und
201 Erbrechen sind gelegentlich Begleiterscheinungen einer Tetracyclin
202 -Behandlung. Kliniker regen ein neues Präparat an.
203 Gerade diese Erscheinungen störten jedoch viele Ärzte. Bei
204 einem nur leicht erkrankten Patienten mag man solche Folgen in
205 Kauf nehmen. Für schwerkranke oder gar ausgezehrte Patienten ist
206 jeder Gewichtsverlust eine Gefahr. Aus diesem Grund ging man in
207 einer Gießener Klinik dazu über, Tetracyclin direkt in die
208 Venen zu infundieren. Dabei traten jedoch häufig
209 Venenschädigungen auf. Und noch etwas anderes sprach gebieterisch
210 für ein intravenös injizierbares Tetracyclin. Jede Tablette
211 oder Kapsel muß ja erst den Magentrakt und Darmtrakt
212 passieren, ehe ihr Wirkstoff ins Blut übergeht und von dort in
213 andere Körperflüssigkeiten und ins Gewebe dringt. Obwohl die
214 Tetracycline schon gewöhnlich nach einer halben Stunde im Serum
215 nachzuweisen sind, dauert die gesamte Resorption einige Stunden.
216 Vielfach steht diese Zeit sicher zur Verfügung. Jeder Arzt
217 erlebt indessen nicht selten Fälle, in denen buchstäblich
218 Minuten über Leben und Tod entscheiden. Der Chefarzt der
219 Gießener Klinik, Professor Bohn, und sein Oberarzt,
220 Professor Koch, bedrängten deshalb die Vertreter aller
221 Arzneimittelfirmen mit der hartnackigen Bitte: Schafft uns ein
222 Tetracyclin, das wir rascher intravenös injizieren können.
223 Der Weg zu Reverin. In Hoechst griff man die Anregung auf.
224 Die Aufgabe, Tetracyclin so löslich zu machen, daß es sich
225 unmittelbar in die Blutbahn injizieren ließ - und damit auch bei
226 schwersten und akuten Infektionen noch rechtzeitig Hilfe zu bringen
227 -, war groß. Eine Arbeitsgruppe von drei Chemikern nahm sich
228 ihrer sofort an. Zunächst ging es einmal darum, das Tetracyclin
229 -Formelbild zu präzisieren. Die altvertrauten Analysemethoden
230 der organischen Chemie reichten freilich nicht aus. Doch man hatte
231 ja das Ultrarotspektrum. Mit seiner Hilfe wurde ermittelt, daß
232 verschiedene Atomgruppen des Moleküls durch sogenannte
233 Wasserstoffbrücken verbunden seien. Das erklärte auch schon zum
234 Teil, warum die Tetracycline sich so schwer lösen. Gelang es,
235 diese Brücken " aufzubrechen ", mußte sich ein injizierbares
236 Präparat herstellen lassen. Viele Verfahren boten sich dabei an,
237 eines erschien jedoch am aussichtsreichsten. Tetracyclin ließ
238 sich mitSäuren verestern. Darauf löst sich die so abgeänderte
239 Substanz im Reagenzglas verhältnismäßig schnell. Doch schon
240 nach wenigen Minuten war es damit wieder vorbei: Die Lösung
241 wurde trübe, es bildeten sich Klümpchen, und schließlich hatte
242 sich die gelöste Substanz wieder säuberlich in die
243 Ausgangsprodukte gespalten: Tetracyclin und Säure. Alles
244 zusammen, Lösung und darauffolgende Hydrolyse, dauerte kaum
245 länger als zehn Minuten. Gab es aber nicht andere Möglichkeiten,
246 Wasserstoffbrücken aufzuspalten? Welche auch immer ausgewählt
247 wurden - das Ergebnis blieb unbefriedigend. Löste man
248 Tetracyclin mit Hilfe eines Amins, so waren die Resultate weit
249 besser. Doch eine solche Lösung besaß einen wesentlichen
250 Nachteil. Sie war stark alkalisch: PH-Wert 10.
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