Quelle Nummer 092
Rubrik 19 : CHEMIE Unterrubrik 19.00 : CHEMIE
LIEBIGS ANNALEN IN DER CHEMIE
CLEMENS SCHOE
CLEMENS SCHOEPF, GERHARDT BENZ, SIEGFRIED KLUESSEN-
DORF, GERHARD KRUEGER, HERMANN REMY, RUDOLF ROKOHL:
DARSTELLUNG UND UMWANDLUNG DES MESO-1.3-BIS- (1
METHYLPIPERIDYL)-2-PROPANONS
S.8-18
LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE, BD. 753, 1971
CHICAGO UND HEIDELBERG; MEYER UND WINTER
001 Darstellung und Umwandlung des (Formel). Aus dem
002 Institut für Organische Chemie 3-Bis-[ 1-methyl
003 -2-piperidyl ]-2-der Technischen Hochschule, D
004 -61 Darmstadt. Eingegangen am 9.Oktober 1970.
005 (Formel), das als mesoForm und racem.
006 Form existieren sollte, wird auch dann, wenn es durch
007 Methylierung von (Formel) (Formel) unter nachfolgender Oxydation dargestellt
008 wird, immer. 1 *vd 3-Di-[ 2-piperidyl ]-
009 2-nur 2-nur als meso-Form 2 erhalten. Diese ist
010 - wenigstens als Base - in Analogie zum Cuskhygrin offenbar
011 das allein stabile Stereoisomere. Die meso-
012 Konfiguration von 2, für das eine einfache
013 Darstellungsmethode angegeben wird, beweist die Reduktion zu den
014 stereoisomeren Alkoholen (Formel) und (Formel) (Formel). Deren Konfiguration
015 folgt aus ihrer Entstehung bei der Methylierung der stereoisomeren
016 (Formel) (Formel) bekannter Konfiguration. - In alkalischer Lösung
017 erleidet 2 eine Aldim-Spaltung zu Methylisopelletierin;
018 mit Grignard-Verbindungen geht es in das Enolat 7
019 über. Die Umsetzung seines Bis-jodmethylats 8 mit
020 Alkali gibt die ätherlösliche des-Base 9, die mit
021 Säuren das bis-quartäre Salz zurückbildet. Die Umsetzung
022 von 8 mit Alkali unter gleichzeitiger katalytischer
023 Hydrierung ergibt die stabile Tetrahydroverbindung 10 der
024 des-Base. Aus dem Bis-jodäthylat von 2 wird die
025 analoge (Formel)-Verbindung erhalten, die sich auch beim Erhitzen
026 von 2 in Äthanol mit Raney-Nickel unter Aufspaltung
027 der Piperidin-Ringe und Äthylierung der so entstandenen NH
028 -Gruppen bildet. - Durch Reduktion von 2 Wolff-
029 Kishner wird (Formel) dargestellt, das auch durch Methylierung des (Formel)
030 bekannter Konfiguration erhalten wird. Auf die letztere Art wird
031 auch die entsprechende racem. Verbindung gewonnen.
032 Bei Reduktionsversuchen an den in der folgenden Arbeit
033 beschriebenen Spiranen, die aus (Formel) und (Formel) mit Formaldehyd
034 entstehen, haben wir u. a. am Stickstoff methylierte
035 Derivate von 1 a und den aus 1 a und 1 b
036 durch Reduktion entstehenden Alkoholen (Formel), (Formel) sowie 6 b
037 (Formel) erhalten. Die Darstellung dieser Verbindungen aus 1 a
038 und 1 b sowie ihr Verhalten sind nachstehend beschrieben.
039 (Formel). Vereinfachte Synthese. von der
040 Ausgangsverbindung, dem (Formel), sind die beiden theoretisch
041 möglichen Stereoisomeren, die mesoForm und die
042 racem. Form bekannt, wobei erstere mit dem Alkaloid
043 Anaferin identisch ist. Geht man jedoch von diesen
044 disekundären Basen zu der ditertiären Base, dem (Formel) über, so
045 zeigt sich, daß nunmehr ausschließlich die u. a. durch ein
046 bei 207^-209^ schmelzendes Dipikrat charakterisierte
047 meso-Form 2 darstellbar ist. Sie entstand bei
048 allen bisher durchgeführten Synthesen und wurde von uns auch bei
049 solchen Reaktionen erhalten, welche, ausgehend von Verbindungen,
050 die sich von der racem. Form 1 b ableiten, an
051 sich zu der zu 2 steroisomeren Verbindung der racem.
052 Reihe hätten führen müssen. Bei den bisher
053 beschriebenen Synthesen von 2 wurde
054 Acetondicarbeonsäure mit (Formel) 3 bzw. Verbindungen,
055 die leicht in diese übergehen, unter zellmöglichen Bedingungen
056 bei pH 7 kondensiert. Diese Synthesen unterscheiden sich nur
057 dadurch, daß die 3 enthaltenden wäßrigen Lösungen
058 einmal durch Verseifung des Dimethylacetals vom (Formel), ein andermal
059 durch Reduktion des (Formel) mit der berechneten Menge (0.25
060 valeraldehyd, ein andermal durch Reduktion des (Formel)-Mol)
061 Lithiumalanat hergestellt werden. (Abb.) Wesentlich vereinfacht
062 in Bezug auf die Darstellung von 3 wird die Synthese von
063 2, wenn man die Kondensation von Acetondicarbonsäure mit
064 den durch partielle katalytische Hydrierung von N-Methyl-
065 pyridiniumsalzen sehr leicht herstellbaren wäßrigen Lösungen von
066 3 bei pH 5.5 im Laufe von 4 Tagen bei 25^
067 ausführt. Bei allen diesen Synthesen wurde stets dieselbe, durch
068 das bei 207^-209^ schmelzende Dipikrat Charakterisierte
069 Base 2, also nur eines der möglichen Stereoisomeren
070 erhalten. Wurde anstelle von Acetondicarbonsäure Aceton
071 verwandt und dieses 6 Tage bei 25^ und pH 9.0-9.
072 5 mit 3 im Molverhältnis 2:1 (bez. auf das
073 zur Hydrierung eingesetzte N-Methyl-pyridiniumsalz)
074 umgesetzt, so wurde auch hier 2, allerdings nur zu wenig
075 mehr als 10 % d. Th. erhalten. Bei einem Verhältnis
076 von 1:1 erhielt man 2 nur zu 7 % und bei einem
077 Verhältnis von 1:2 sogar nur zu 4 %. Daneben wurde durch
078 einseitige Kondensation Methylisopelletierin gebildet, das
079 zu 45 % d. Th. entstand, als der Überschuß an Aceton
080 auf 15:1 gesteigert wurde. Die 2 entsprechende
081 racem. Verbindung war auch in diesen Versuchen nicht
082 aufzufinden. Wie zu erwarten, entstand 2 ferner bei
083 der Methylierung des meso-Propanons 1 a mit
084 Formaldehyd und Ameisensäure, während das racem.
085 Propanon 1 b bei analoger Behandlung stets nur undefinierte
086 Harze lieferte. Konfigurationsbeweis. Daß in der bei den
087 Synthesen erhaltenen einheitlichen Base die meso-
088 Verbindung 2 vorliegt, ist dadurch bewiesen, daß bei
089 der Reduktion zwei Stereoisomere, wieder zu 2
090 rückoxydierbare Alkohole (Formel) entstanden. Die gleichen Alkohole
091 wurden auch aus den in ihrer Konfiguration aufgekläten
092 Reduktionsprodukten (Formel) und (Formel) (Formel) des (Formel) durch Methylierung mit
093 Formaldehyd und Ameisensäure erhalten. Die Verbindung (Formel) bzw.
094 (Formel) (Formel) sind, diesem sterischen Zusammenahng entsprechend, als
095 (Formel) bzw. (Formel) zu bezeichnen. (Abb.) Bei der analogen Methylierung
096 des (Formel) (Formel) wurde das stereoisomere (Formel) (Formel) erhalten, aus dem bei
097 der Oxydation mit Chrom(6)-oxid nach alkalischer Aufarbeitung
098 unter Umlagerung ebenfalls das (Formel) entstand. Die Salze der
099 methylierten Propanole (Schmelzpunkte in Tab. 1),
100 insbesondere die Pikrate, schmelzen im Gegensatz zu denen der
101 Propanone 1 a, 1 b und 2 ohne Zersetzung.
102 (Abb.) Aldimin-Spaltung. Wie bereits mitgeteilt, gehen
103 die disekundären Basen 1 a und 1 b bei genügend
104 langem Aufbewahren in wäßriger Lösung (pH 11.5, 25^)
105 jeweils in ein Gleichgewichtsgemisch über, das die Stereoisomeren
106 etwa im Verhältnis 1:1 enthält, wobei allerdings in 10
107 Tagen etwa 40 % der jeweils eingesetzten Base verharzen. Man
108 sollte analog erwarten, daß auch die ditertiäre meso-Base
109 2 unter diesen Bedingungen in ein Gleichgewicht mit der
110 racem. Base übergeht. Das ist jedoch nicht der Fall:
111 Wurde eine Lösung von 2 14 Tage lang bei pH 12.0
112 und 25^ aufbewahrt, so ließen sich, neben fast 40 % an
113 teilweise in Äther unlöslichen Harzen, nur 32 % der
114 Ausgangsbase unverändert zurückgewinnen. Der Rest hatte
115 größtenteils eine einseitige, S. 10 formulierte Aldim-
116 Spaltung zu Methylisopelletierin erlitten, das zu 29 %
117 d. Th. isoliert werden konnte. Die mit 2
118 stereoisomere racem. Base konnte nicht aufgefunden werden.
119 Ein analoges Ergebnis wurde auch nach vierwöchigem
120 Stehenlassen bei 25^ erhalten; nur war jetzt die Ausbeute an
121 wiedergewonnenem 2 auf 23 %, an Methylisopelletierin
122 auf 20 % d. Th. gesunken. Beide Verbindungen erleiden
123 also bei pH 12 in der wäßrigen Lösung, in welcher auch noch das
124 nicht näher nachgewiesene 3 vorliegen mußte, beim
125 längeren Aufbewahren weitere Veränderungen. Die analoge Aldim
126 -Spaltung des (Formel) - oder eines Zwischenproduktes der
127 Methylierung mit Formaldehyd und Ameisensäure - ist auch die
128 Ursache dafür, daß dabei (Formel), ein Kondensationsprodukt von aus
129 1 a entstandenem Isopelletierin mit 1 Mol Formaldehyd,
130 als Nebenprodukt von 2 gebildet wurde. Reaktion
131 mit Grignard-Verbindungen. Von weiteren Umsetzungen des
132 (Formel) ist bemerkenswert, daß es mit Methylmagnesiumjodid 1 Mol
133 Methan lieferte, obwohl es kein aktives Wasserstoffatom enthält
134 und dementsprechend z. B. mit Phenylisothiocyanat in Äther
135 nicht reagiert. Da aus dem Grignard-Ansatz die Base 2
136 unverändert wiedergewonnen wurde, kommt die Entstehung des
137 Methans offenbar so zustande, daß sich hier besonders leicht das
138 Enolat 7 bildet, welches möglicherweise durch weitere
139 komplexe Bindung des Magnesiums an eines der benachbarten
140 tertiären Stickstoffatome stabilisiert wird. In analoger Weise
141 dürfte die Umsetzung mit Phenylmagnesiumbromid in Äther
142 verlaufen; die Base 2 konnte auch hier unverändert
143 zurückgewonnen werden. (Abb.) Ein außergewöhnlich leichter
144 Übergang in Enole scheint für tertiäre (Formel) charakteristisch
145 zu sein, weil auch zur Erklärung der raschen Racemisierbarkeit
146 des optisch aktiven Methylisopelletierins eine besonders leichte
147 Enolisierung der Carbonylgruppe angenommen werden muß. Im
148 übrigen ist die Carbonylgruppe in 2 anscheinend nicht so
149 reaktionsfähig wie in den disekundären Basen 1 a und 1
150 b. Während es bei diesen z. B. ohne weiteres gelang,
151 die entsprechenden Semicarbazone darzustellen, wurde 2 nach
152 der Umsetzung mit Semicarbazidhydrochlorid unter analogen
153 Bedingungen unverändert zurückgewonnen. Hofmann-
154 Abbau von Bis-jodalkylaten der Verbindung 2. Das (Formel) 8
155 erleidet, seinem Charakter als (Formel) entsprechend, mit
156 wäßrigem Alkali spielend leicht einen Abbau zu einer mit Äther
157 aus der alkalischen Lösung ausschüttelbaren Base. Diese kann
158 wegen ihrer Löslichkeit in Äther keine quartäre Verbindung mehr
159 sein und muß demnach die Konstitution der des-Base
160 9 haben. Die Reindarstellung von 9 gelang
161 allerdings nicht. Der Versuch, aus der Ätherlösung durch
162 sofortigen Zusatz von viel Methyljodid das Bis-jodmethylat von
163 9 zu erhalten, ergab ein äußerst hygroskopisches, nicht
164 kristallisierendes Produkt. Auch Salze der des-Base 9
165 ließen sich nicht darstellen, weil sich die bis-quartären
166 Salze, z. B. das Jodid 8 (Formel), bei sofortigem
167 Zusatz von Säure zur ätherischen Lösung von 9 - unter
168 Wiederanlagerung der tertiären Stickstoffatome an die zur
169 Carbonylgruppe konjugierte Doppelbindung - zurückbildeten.
170 Indessen ließ sich die Tetrahydroverbindung der des-Base
171 9, das (Formel), in dem die Rückbildung der Piperidin-Ringe
172 nicht mehr möglich ist, mit Hilfe eines Kunstgriffs in guter
173 Ausbeute erhalten. Zwar wurde, als das Bis-jodmethylat 8
174 (Formel) in Methanol unter Wasserstoff mit viel Raney-Nickel
175 geschüttelt wurde, noch kein Wasserstoff aufgenommen (ein Emde
176 -Abbau trat also unter diesen Bedingungen noch nicht ein),
177 jedoch wurde im gleichen Maße, wie allmählich Alkali zugetropft
178 wurde, rasch Wasserstoff unter Bildung von 10 angelagert.
179 (Abb.) In analoger Weise ließ sich das Bis-jodäthylat
180 von 2 zum (Formel) (Formel) abbauen, in dem wir zudem die
181 Carbonylgruppe durch Weiterreduktion zum Alkohol nachgewiesen
182 haben. Dieser Alkohol entstand auch, als das (Formel) in 70proz.
183 Äthanol mit Raney-Nickel zum Sieden erhitzt wurde. Dabei
184 wurden die durch intermediäres Aufgehen der (Formel) entstehenden
185 Doppelbindungen auf Kosten des Äthanols katalytisch hydriert,
186 und die so gebildeten sekundären NH-Gruppen durch den
187 entstandenen Acetaldehyd reduktiv äthyliert. Beziehungen
188 zum Cuskhygrin. Das (Formel) ist ein Ringhomologes des Alkaloids
189 Cuskhygrin, das gleichfalls eine meso-
190 Verbindung ist. Die Reaktionen von 11, z. B. die
191 leichte einseitige Aldim-Spaltung (hier unter Abspaltung von
192 Hygrin), kehren bei 2 wieder. Besonders bemerkenswert
193 ist, daß auch von der ditertiären Base 11, wie von 2,
194 immer nur die meso-Form und niemals die
195 entsprechende racem. Form erhalten wurde. (Abb.) Für
196 11 wurde bereits die Vermutung ausgesprochen, daß
197 möglicherweise die racem. Form, wenn sie sich einmal
198 bilden sollte, bei der Aufarbeitung als freie Base oder in
199 alkalischer Lösung außergewöhnlich rasch in die meso-
200 Form umgewandelt wird, wobei das Gleichgewicht bei 11,
201 wie bei 2, nahezu quantitativ auf der Seite der meso
202 -Form liegt. Welches die Ursachen dafür sind, daß bei
203 den ditertiären Basen 2 und 11 nur die meso
204 -Form, bei den disekundären Basen 1 a und 1 b
205 dagegen beide Stereoisomere darstellbar sind, läßt
206 sich noch nicht mit Sicherheit sagen. Für die Möglichkeit einer
207 besonders leichten Umlagerung der hypothetischen, 2 und
208 11 entsprechenden racem. Verbindungen im alkalischen
209 Medium spricht aber, daß sich das optisch aktive, tertiäre (Formel)
210 Methylisopelletierin sehr rasch unter Bedingungen umlagert und
211 dadurch racemisiert, unter denen sich das entsprechende sekundäre
212 Amino-keton, das Isopelletierin (Formel), wesentlich langsamer
213 racemisiert. Da die Racemisierung dieser Verbindungen völlig
214 analog der Unlagerung (Formel) in der (Formel) ist, darf man annehmen, daß
215 - wie beim Methylisopelletierin - auch bei 2 eine
216 einseitig von der (Formel) zu der hier offenbar stabileren meso
217 -Form 2 führende Umlagerung besonders rasch erfolgt.
218 Versuche, die racem. Form von 2 und 11
219 unter Vermeidung auch nur schwach alkalischer Reaktion bei der
220 Synthese und Aufarbeitung darzustellen, sind bisher noch nicht
221 durchgeführt worden. (Formel). Im Zusammenhang mit den
222 voranstehenden Untersuchungen haben wir auch die Sauerstoff-
223 freien (Formel) durch Methylierung der stereoisomeren (Formel) mit
224 Formaldehyd und Ameisensäure dargestellt. Die meso-
225 Verbindung wurde außerdem aus 2 durch Reduktion nach
226 Wolff-Kishner erhalten. Von den Salzen der
227 Stereoisomeren sind nur die Dihydrobromide und die Dipikrate der
228 durch Anlagerung von 2 Moll. Methyljodid erhältlichen
229 diquartären Base im Schmelzpunkt so einwandfrei voneinander
230 verschieden, daß sie zur Identifizierung der Stereoisomeren
231 dienen können. Wir danken dem Fonds der Chemischen
232 Industrie für die Unterstützung der vorliegenden Arbeit.
233 Beschreibung der Versuche. Darstellungen von (Formel)
234 Die Mikroanalysen wurden vom Mikroanalytischen
235 Laboratorium I. Beetz, Kronach, ausgeführt.
236 Darstellung aus (Formel) 3 enthaltender Lösung. -
237 Mit Acetondicarbonsäure: Zur Kondensation wurde eine
238 Lösung von 3 nach der folgenden, gegenüber Lit.
239 verbesserten Vorschrift hergestellt: In einem 1-l-
240 Dreihalskolben wurden zu 39.6 g (0.5 Mol) reinstem
241 Pyridin unter kräftigem Rühren und Kühlen (mit Wasser von
242 18^) innerhalb von 15 Min. 48.4 ccm (0.51 Mol)
243 Dimethylsulfat (frisch dest.) getropft. Es wurde 20
244 Min. auf dem siedenden Wasserbad erhitzt, das entstandene
245 N-Methyl-pyridiniummethylsulfat nach dem Abkühlen auf
246 Raumtemperatur in 300 ccm Methanol (Aceton-frei) gelöst und
247 die Lösung auf (math.Op.) 15^ Innentemperatur gekühlt. Innerhalb 25
248 Min. wurden unter heftigem Rühren 88 ccm (0.51 Mol) 5.
249 8 n methanol. KOH derart zugetropft, daß die
250 Temperatur (math.Op.) 10^ nicht überschritt. Das dabei ausgeschiedene
251 Kalium-methylsulfat wurde rasch durch eine Glasfritte in eine
252 auf (math.Op.) 15^ gekühlte Saugflasche abgesaugt und mit 100 ccm
253 Methanol von (math.Op.) 12^ nachgewaschen. - Das Filtrat, welches
254 sich beim Stehenlassen an der Luft braun färbte, wurde sofort in
255 die Hydrierapparatur ((Formel)-Rohr zwischen Wasserstoff-
256 Meßgefäß und Hydrierbirne; letztere mit Kühlspirale)
257 gebracht. Diese enthielt als Katalysator 8-10 g Raney-
258 Nickel (zuvor unter Wasser aufbewahrt und 4mal mit Aceton-
259 freiem Methanol unter Dekantieren gewaschen), das in 50 ccm
260 Methanol (Aceton-frei) vorhydriert worden war. Es wurde nun
261 mit Wasserstoff durchgespült und die Hydrierung in Gang
262 gesetzt, sobald sich in der mit eiskaltem Wasser durchströmten
263 Kühlspirale eine konstante Temperatur von (math.Op.) 3^ eingestellt
264 hatte. Die allmählich langsamer werdende Hydrierung wurde nach
265 Aufnahme von 22.8 l Wasserstoff (korr. = 102 %
266 der für zwei Doppelbindungen ber. Menge) abgebrochen (nach 3.
267 5 Stdn.). Es wurde vom Katalysator abgesaugt und dieser
268 zunächst mit Methanol, dann mit Wasser gründlich ausgewaschen,
269 wobei er immer von Flüssigkeit bedeckt blieb. Das gesamte
270 Filtrat wurde unter Kühlen mit Eis/Wasser zu 230 ccm 2 (Formel)
271 (Formel) 20 ccm konz. Salzsäure gegeben und die Lösung vom (Formel) i.
272 Vak. bei 30-50^ (Bad) auf 250 ccm eingeengt
273 (Lösung von 3). (math.Op.) 1 (math.Op.) 5 der so gewonnenen Lösung
274 (entspr. 0.10 Mol 3) wurde zu einer gepufferten,
275 bei 25 (Formel) 1^ (Thermostat) gehaltenen lösung gegeben, die
276 durch Vermischen von 25 ccm (Formel), 16 g krist. (Formel) in 120 ccm
277 Wasser sowie 5.12 g (0.35 Mol) Acetondicarbonsäure in
278 75 ccm (Formel) (Formel) 60 ccm Lösung gegeben, die durch Vermischen von 25
279 ccm 2 n (Formel), 16 g krist. in 120 ccm Wasser sowie 5 *vd
280 12 g (0 *vd 035 Mol) Acetondicarbonsäure in 75 ccm 2 n
281 (Formel) *tp 60 ccm Wasser bereitet, insgesamt auf 400 ccm aufgefüllt
282 und deren pH-Wert auf 8.5 eingestellt worden war.
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